胰岛移植更新——我们身处何方？| ADA2022

编者按：想要实现和维持血糖正常，同时改善低血糖，从生理上说更理想的方式是通过胰岛或全胰腺移植恢复β细胞质量ada。如果能够解决胰岛供应问题，并最大限度减少或消除排异情况，未来这种治疗必将造福更多糖尿病患者。在2022 ADA年会专题研讨会上，三位专家对最新的胰岛移植技术进行了精彩论述，期望帮助更多糖尿病患者早日迎来真正治愈的一天。

胰岛移植：目前进展如何ada？

一直以来，胰岛移植领域都开展了不少探索与研究ada。加拿大阿尔伯塔大学A.M. James Shapiro博士带领的团队开发了革命性的埃德蒙顿方案用于胰岛细胞移植。埃德蒙顿方案项目是全球最大的胰岛细胞移植项目之一，该方案被证明在过去20年中成功改善了糖尿病患者的生活质量。2022年埃德蒙顿方案团队在《柳叶刀》杂志上报道了一项长期研究结果，证实胰岛移植是安全、可靠的，可以切实改变患者的生活，有助于难以控制的糖尿病患者血糖平稳。他们研究数据显示，中位随访7.4年，患者存活率达到90%。64%患者移植成功，移植物存活中位时间近6年。移植物存活定义为空腹血浆C肽>0.1 nmol/L。70%患者的移植物持续存活。移植物持续存活的患者特征：在移植前，这些患者的1型糖尿病（T1DM）的病程更长、年龄更大、胰岛素需求及接受超过3次胰岛输注的患者比例显著更高，但HbA 1c 水平与未实现移植物持续存活的患者相似。数据也显示，在接受≥2次胰岛输注后，79%患者能够停用胰岛素。整体而言，移植物持续存活的患者，胰岛素停用率也更高，血糖控制更好。随着时间推移，停用胰岛素的患者比例变化：1年时为61%，5年时为32%，10年时为20%，15年时为11%，20年时为8%。从血糖来看，在移植物持续存活的患者中，HbA 1c 水平和空腹血糖达标的情况更普遍、更稳定（图1） [1] 。

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图1. 首次移植前后的HbA 1c 和空腹血糖水平

美国同种异体胰岛移植迫切需要更新监管ada。美国食品药物监督管理局（FDA）赞成胰岛移植治疗T1DM。目前，全球多个中心已开展胰岛移植相关试验。Vertex公司宣布FDA批准了VX-880的研究新药申请（IND）。2021年10月Vertex公司报告了第一例参加VX-880 Ⅰ/Ⅱ期试验的T1DM患者的3个月阳性数据，VX-880是该公司的实验性干细胞衍生的胰岛细胞替代疗法。这例患者在接受治疗后第90天时，恢复了自身胰岛素产生。2021年11月，加拿大批准首例T1DM基因编辑试验。James Shapiro博士团队正在寻找更充足的胰岛供应，将继续专注于胰岛移植和相关技术的发展和应用。

血糖控制：胰岛移植vs.胰岛素强化治疗

马里兰大学医学院Raphael PH Meier教授指出，胰岛移植能够改善不稳定T1DM患者的代谢结局ada。TRIMECO研究将T1DM患者按1:1比例随机分配至立即接受胰岛移植或胰岛素强化治疗。应用计算机进行随机分组，对研究中心和患者类型进行分层。通过1~3次输注，给予接受胰岛移植者每公斤体重11000个胰岛当量。主要终点为第1次胰岛输注或胰岛素治疗后6个月的改良β评分≥6分的患者比率。2010年7月~2013年7月，共50例患者被随机分配至即刻胰岛移植组（n=26）或胰岛素治疗组（n=24），其中两组分别有1例和2例患者未接受分配的治疗。随访中位时间为立即胰岛移植组184天，胰岛素治疗组185天。6个月时，即刻胰岛移植组中有16例患者的改良β评分≥6分，而胰岛素治疗组中没有患者达到6分（图2） [2] 。研究者认为，尽管还需要长期随访，对于强化治疗效果不佳的严重T1DM患者，胰岛移植可以有效改善代谢预后，似乎可作为一种有效选择。2021年，基于TRIMECO试验和文献数据，法国卫生部同意胰岛移植在3个适应证中完全保险覆盖：单纯胰岛移植、肾移植后胰岛移植或同步肾-胰岛移植及自体胰岛移植。

图2. 改良β评分变化

胰岛移植对于特定患者是一个很好的选择，但目前存在的问题是器官短缺ada。将胰岛移植作为研究糖尿病的一个工具，从实验室到临床，从临床到实验室，可用于研究胰岛移植和胰岛素分泌的基本机制。作为胰岛的支架，间充质干细胞可以改善细胞间胰岛的存活和功能。需要进一步研究来寻找强化胰岛素治疗和β细胞替代策略之间的理想时机和平衡。

胰岛移植的耐受诱导策略

明尼苏达大学Bernhard J Hering教授指出，混合造血嵌合体可实现临床耐受，但诸多原因限制了嵌合体在更多无恶性疾病受体中的应用，并排除了其在胰岛移植中的应用ada。关于调节性T细胞（Tregs）的过继转移，目前正在研究几种Tregs产品，包括多克隆扩增的胸腺源性Tregs（tTregs）、诱导的Tregs、供体异体抗原反应性tTregs、贝拉西普调节的Tregs、嵌合抗原受体调节性T细胞（CAR-Tregs）、诱导型1类Treg细胞（Tr1细胞）等。最佳Treg剂量、输注时间和伴随的免疫抑制仍有待确定。

哈佛大学麻省总医院移植中心Ji Lei及James Markmann教授团队开发了一种针对T1DM的新型移植疗法，他们首先设计了聚乙二醇（PEG）的合成微凝胶，使用链霉亲和素（SA）与FasL组成嵌合蛋白，然后将呈递SA-FasL的微凝胶与未修饰的同种异体胰岛共同移植到糖尿病小鼠体内，利用生物工程技术将其固化在由大网膜构建的微环境中（图3） [3] ada。基于在非人灵长类动物（猕猴）体内进行的胰岛移植结果表明，其能够稳定控制血糖并建立局部耐受。这种局部免疫调节策略在成功控制T1DM的同时无需长期服用抗免疫排斥药物，表现出巨大的转化潜力。

图3. 通过合成微凝胶于局部环境中呈现SA-FasL

CRISPR Therapeutics和ViaCyte宣布，干细胞分化胰岛细胞疗法VCTX210已经在治疗T1DM的Ⅰ期临床试验中完成首例患者给药ada。康奈尔大学Minglin Ma团队研究了一种用于安全递送胰岛素分泌细胞以治疗T1DM的纳米纤维封装装置。Hering教授等人证明了恒河猴在短暂免疫抑制下接受两次凋亡供体白细胞（ADLs）注射后对同种异体胰岛移植物具有稳定耐受性，这大大扩展了乙基碳二亚胺（ECDI）处理的供体脾细胞在小鼠同种异体移植物中的研究发现。在A组恒河猴中，研究者观察到持久的免疫耐受性与供体特异性T和B细胞克隆的耗竭有关。接下来，研究证明了ADLs能促进恒河猴模型中稳定的胰岛移植耐受。ADLs能抑制效应细胞的增殖和功能并扩展抗原特异性调节网络，一些免疫细胞亚群，包括抗原特异性Tr1细胞，参与免疫调节，抑制移植后供体反应性T细胞的扩增及其向移植物的募集。这些发现对实现临床移植耐受具有重要意义，或将打开移植医学的全新时代。

参考文献：

2. Lablanche S, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018; 6(7): 527-537.

3. Lei J, et al. Sci Adv. 2022; 8(19): eabm9881.

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（来源：《国际糖尿病》编辑部）

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